По одной из исторических версий князь Владимир в X в. выделил здесь удел сыну Изяславу, по другой город основал князь Изяслав Мстиславович в XIII в. В конце этого столетия Изяслав (на протяжении своей истории также называвшийся Изяславлъ, Заслав, Заславлъ) входит в состав Галицко-Волынского княжества, а в XIV в. он принадлежит князьям Острожским. Затем им владели представители одной из ветвей Острожских князья Заславские, при которых в 1466 г. на берегу реки возводится деревянный замок, в 1539 г. заменённый на каменный. Несмотря на частые опустошительные набеги татар, Изяслав постепенно превращается в значительный хозяйственный и торговый центр. После Брестской унии в 1596 г. на высоком левом берегу Горыни начинается строительство громадного монастыря бернардинцев, оборонные сооружения которого традиционно эффектно вписаны в окружающий ландшафт.

 В монастырский комплекс входили кафедральный костёл Святого Иоанна Крестителя (1599 г., архитектор Я. Мадлен), Михайловский костёл (1602 г. архитектор Я. Мадлен) и огромный келейный корпус. И замок, и монастырские постройки были значительно разрушены во время Освободительной войны украинского народа в 1648 г. Замок так и остался в руинах, а монастырь восстановили и частично перестроили (1756 г., архитектор П. Фонтана). Его оборонный характер, подкреплённый 6-метровыми стенами, был использован советской пенитенциарной системой, открывшей на территории монастыря колонию строгого режима, продолжающую функционировать и ныне.

Середина XVIII в. ознаменовалась попыткой князей Сангушко вдохнуть жизнь в изрядно потрёпанный татарскими набегами и крестьянскими восстаниями Изяслав. Они добились для него у польского короля Августа III Магдебургского права (1754 г.) и в значительной степени изменили архитектурный облик города. На правом берегу Горыни был возведён костёл Святого Иосифа ордена миссионеров (1750-1760 гг., архитектор П. Фонтана), отстроен монастырь бернардинцев и сооружён княжеский дворцовый комплекс, от которого до наших дней сохранились каркас дворца и дворика с аркадами. В XX в. город украсил и православный Троицкий храм, расположенный на высоком пригорке левого берега Горыни и символично вклинивающийся между доминировавшими столетиями в Изяславе католическими культовыми сооружениями.